北京天坛医院

中国首都医科大学附属北京天坛医院,美国杜兰大学公共卫生和热带医学院,中国苏州大学医学部公共卫生学院

脑卒中是中国第一位死因，是全球第二位死因。1-4 高血压是脑卒中的最重要的危险因素。既往临床研究已经证实降压能够减少脑卒中的首发和复发。5,6 例如，皮层下小卒中二级预防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）试验显示在3020例近期发生过腔隙性脑梗死的患者中，与收缩压降压目标为130-149mmHg组相比，收缩压降压目标＜130mmHg组非显著性地减少了19%的脑卒中复发率（P=0.08）。7 在收缩压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）中，和标准降压治疗组（收缩压目标＜140 mmHg）相比，强化降压治疗组（收缩压目标值＜120 mmHg）显著降低了25%的心血管事件发生率和27%的全死因死亡率。8 但是SPRINT排除了有脑卒中病史的患者。因此，脑卒中二级预防的最佳降压目标值仍未明确。 我们计划开展一项多中心随机对照试验，对下列假设进行检验： 主要假设：在近期发生过缺血性卒中且合并收缩压≥140 mmHg（或如果使用≥1种降压药时收缩压≥135 mmHg）的患者中，强化降压治疗策略（收缩压目标值＜120 mmHg）与标准降压治疗策略（收缩压目标值＜140 mmHg）相比在4年随访期间是否能够显著降低脑卒中复发风险（包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中）。强化降压组和标准降压组的平均收缩压目标差值≥15 mmHg。 亚组假设：强化降压策略和标准降压策略对于主要研究结局（脑卒中复发）在下列亚组中具有相同的效应。 男性和女性 基线年龄＜65和≥65岁 基线收缩压水平（三分位数） 缺血性脑卒中亚型 糖尿病和非糖尿病 美国心血管学会/美国心脏协会动脉粥样硬化心血管疾病风险评分（三分位数） 次要假设：收缩压目标值＜120 mmHg的降压策略和收缩压＜140 mmHg的降压策略相比，将降低以下次要结局风险。 主要心血管事件：包括心肌梗死，非心肌梗死急性冠脉综合征，脑卒中，需住院或治疗的心力衰竭和心血管疾病死亡在内的复合结局 单个心血管事件：比如心肌梗死、急性冠脉综合征、需住院或治疗的心力衰竭或心血管疾病死亡 全死因死亡 认知减退和全因痴呆 健康相关生活质量 不良事件：和标准降压策略相比，强化降压策略不增加不良事件的风险，比如低血压、晕厥、心动过缓、电解质异常、急性肾损伤，慢性肾脏疾病（定义为估算的肾小球滤过率[Estimated-Glomerular Filtration Rate，eGFR]＜60ml/min/1.73m2且较基线下降≥30%），跌伤，以及住院。 本项多中心随机对照临床试验将在中美合作脑卒中临床研究网络中约140家医院招募13,396例患者作为研究对象。研究对象的纳入标准包括：年龄≥40岁的男性和女性；平均收缩压≥140 mmHg或在使用降压药的情况下收缩压≥135 mmHg；经MRI或CT确认的症状性缺血性脑卒中（末次急性发作距今3个月以上，1年以内）。主要的排除标准包括颅内外动脉狭窄（症状性狭窄程度≥50%，或无症状性狭窄程度≥70%）；严重心力衰竭（纽约心脏协会等级III 和 IV）；致残性脑卒中（改良Rankin量表评分≥4）；既往的非创伤性颅内出血。根据既往研究数据和CATIS试验2年随访结果显示2周以后的脑卒中年复发率大于3%，因此我们假设对照组的脑卒中年复发率为2.5%。进一步假设本项目的研究总时间为4年(包括为期2年的统一招募)，每年的失访率为2％，强化降压与标准降压相比能使研究结局脑卒中复发率下降20% （风险比HR=0.8），以双侧显著性水平α=0.05和统计学把握度0.90（β=0.10）计算样本量。9,10 影响：缺血性卒中慢性期血压管理的最佳降压目标仍不清楚。本研究将为收缩压目标＜120 mmHg的强化降压管理是否较收缩压＜140 mmHg的标准降压管理具有额外收益提供证据。这些成果将有助于制定缺血性脑卒中患者血压管理的临床指南并将对全球临床实践产生深远的影响。

这是一项多中心临床随机对照试验，旨在检验对于40岁以上合并收缩压≥140 mmHg（或服用≥1种降压药时收缩压≥135 mmHg）的近期发作的（末次急性发作距今3个月以上，1年以内）缺血性卒中患者中进行强化降压治疗（收缩压目标值＜120 mmHg）与标准降压治疗（收缩压目标值＜140 mmHg）相比是否能够降低脑卒中的复发风险（包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中）。我们将在2年的时间里从中美合作脑卒中临床研究网络中140家医院招募约13,396例脑卒中患者作为研究对象。主要研究结局是首次脑卒中复发事件（出血性或缺血性脑卒中）。次要结局将包括严重心血管疾病复合事件（包括心肌梗死、其他急性冠脉综合征、需住院或治疗的心力衰竭以及心血管疾病死亡）、全死因死亡、认知减退、痴呆、和健康相关生活质量。

表 3. 入排标准 入选标准 年龄≥40岁的男性和女性 经MRI或CT确诊的症状性缺血性脑卒中（末次急性发作距今3个月以上，1年以内） 收缩压规定：未服用降压药物时≥140 mmHg；服用1种降压药物时135-180mmHg；服用2种降压药物时135-170mmHg；服用3种降压药物时135-160mmHg；服用4种降压药物时135-150mmHg。* 排除标准 症状性颅内外动脉狭窄（狭窄程度≥50%），或无症状性颅内外动脉狭窄（狭窄程度≥70%） 致残性脑卒中（改良Rankin量表评分≥4） 既往非创伤性颅内出血 测量立位血压时伴随任何体位性低血压症状，或直立性收缩压＜110mmHg 过去6个月内严重心力衰竭（纽约心脏病协会分级III 级和IV级）或左室射血分数（任何检查方法）＜35% 心房颤动、心室瘤既往史或其他可疑原因所致的心源性脑卒中 临床常规检查发现的其他特殊原因所致的脑卒中（比如动脉夹层、偏头痛/血管痉挛、药物滥用等） 透析或eGFR＜20 ml/min/1.73 m2或尿蛋白/尿肌酐比值≥1g/g肌酐或白蛋白/尿肌酐比值≥600mg/g 筛查后3个月内计划或可能进行血管重建（任何血管成型或血管外科手术） 预期寿命≤3年 近2年诊断和治疗的癌症，且经临床研究人员判断将影响受试者完成和依从本研究（非黑色素瘤皮肤癌、早期前列腺癌、局灶性乳腺癌除外） 经研究团队判定的任何可能限制干预措施依从性的因素 未获取受试者知情同意 正在参加其他干预性研究 孕妇或研究期间有妊娠计划或处于育龄期但没有采取避孕措施 *纳入标准中无舒张压规定。若被筛查者因为治疗后的血压和/或药物数量落在纳入标准以外，那么可能需要在随机化访视前进行降压药物的调整，可能经过这样的调整之后，被筛查者就符合纳入标准了。被筛查者在未使用降压药物的情况下需要在随机化访视前的3个月内，经过2次访视分别证实收缩压≥140 mmHg，以符合研究的纳入标准。

本研究采用收缩压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）的治疗方案。35 F1. 血压目标 符合入组标准的研究对象将被随机分配到以下两个目标中的一个： 强收缩压＜120 mmHg（110-119 mmHg之间） 标准降压治疗组收缩压＜140 mmHg（130-139mmHg之间） 两个随机组之间的平均收缩压差异目标≥15 mmHg，虽然纳入标准对舒张压未进行规定，但两组中的受试者若舒张压≥90 mmHg，在满足收缩压目标后将基于临床指南进行治疗以达到舒张压＜90mm Hg的目标。 F2. 降压药物的选择 计划的研究将对有关不同收缩压目标的治疗策略进行评价而不对具体药物进行评价。此外，目前没有明确的证据显示某一特定类别降压药物在脑卒中二级预防方面的效果优于其他药物。36因此，血压治疗流程中的药物种类选择和降压药物剂量可以灵活掌握，但我们强调使用那些已经经过临床研究证实能够有效降低心血管疾病的药物，以及根据现行临床指南进行药物种类的选择。15,37 因此，研究将提供以下各类药物中的一种或多种药品，用于两个随机化分组的建议用药：血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme-Inhibitors, ACEI）、血管紧张素受体阻断剂（Angiotensin Receptor Blockers, ARB）、缓释钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers, CCB）和噻嗪类利尿剂。此外，可以联合用药（比如ACEI加利尿剂）。研究医生可以在可获得的由本项目提供的降压药物中进行选择来启动降压治疗。如果研究医生认为合适也可以选择本项目没有提供的其他药物。 现有的证据支持如果没有迫不得已使用其他药物的理由或禁忌症或不能耐受噻嗪类利尿剂，那么患者使用的药物中一定要包含一种噻嗪类利尿剂。15,37-40已经在临床试验中证实能够降低心血管疾病结局的其他种类的药物如ACEIs、ARBs和CCBs和噻嗪类利尿剂联合使用能够有效的降低血压。41ACEIs和ARBs也可以和CCBs很好的合用，如果需要使用三种药物，氢氯噻嗪类利尿剂、 肾素-血管紧张素系统阻滞剂（ACEI或ARB，但一般不同时使用）和CCB可以发挥很好的协同作用。42只要收缩压能够达标，选用这些药物的顺序的偏好将留给研究医生决定。 为了达到强化收缩压目标很多受试者需要使用三种以上的药物，因此在计划的研究中也可以使用其他种类的降压药。这些包括保钾利尿剂、螺内酯和/或阿米洛利，这些对于“难治性高血压”的降压来说是非常有效的附加用药。43但是这些药物都需要在严密的监测下使用，特别是合并慢性肾功能不全或具有高钾倾向的受试者。尽管临床研究证实α阻滞剂是一种有效的附加治疗。但是α阻滞剂只能和在高血压患者中被证实能够降低心血管疾病事件的一种或几种其他药物合用。44交感神经阻滞剂、血管扩张剂和/或袢利尿剂也应该和被证实能降低心血管疾病事件的药物联用使用。 SPRINT已经证实使用多种降压药物治疗策略能够在两个随机化分组中产生14.8mmHg的收缩压降低差别。8强化降压组和标准降压组的降血压药物个数分别是2.8和1.8个。8 F3. 随访 在随机分组后的前三个月，收集数据的计划访视将在两组中均以每月一次的频率进行，3个月以后每三个月进行一次（见表4）。血压治疗管理访视可以根据需要进行安排。强化降压治疗组将持续进行每月一次的随访直到收缩压＜120 mmHg（或不再计划增加降压药剂量），标准治疗组若收缩压≥160 mmHg将持续进行每月一次的访视。 F3.1. 强化降压治疗组（图2）：基于SPRINT试验的经验，强化降压组的大部分受试者应该会在随访的第6-9个月内达到收缩压目标值（＜120 mmHg）。8强化治疗组的大部分受试者在随机化初始阶段使用利尿剂和/或ACEI或ARB和/或CCB的两药或三药方案。如果不能耐受利尿剂或有使用禁忌，则在初始阶段使用ACEI或ARB联合CCB。当强烈提示需要β受体阻滞剂时应该在初始方案中以β受体阻滞剂与利尿剂合用。强化治疗组通常是每隔一个月增加药物剂量和/或增加降压药物种类直到受试者达到＜120 mmHg的目标或医生决定不再增加降压药。 重点访视：无论是在临床实践还是临床研究中都会出现尽管患者血压未达标但医生却无法强化治疗的情况。因此，控制糖尿病患者心血管风险因素行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）和SPRINT研究都增加了重点访视以帮助收缩压达标。8,45在本研究中，重点访视将每隔6个月进行一次，从随访的第6个月开始。重点访视时若SBP≥120 mmHg，除非确实存在可解释的理由需要继续等待，否则将增加新类别的降压药物。重点访视不适用于标准治疗组。我们将在临床访视中进行药物依从性评价，并采取提高患者依从性的策略。 F3.2. 标准降压治疗组（图3）：标准治疗组的收缩压目标是＜140 mmHg。根据SPRINT研究的经验，大部分受试者的血压将在3-6个月内达标。8为使尽可能多的受试者的收缩压处于130-139mmHg之间，我们将制定标准的降压流程。如果需要使用降压药物，则在初始治疗时使用噻嗪类利尿剂或采用包括噻嗪类利尿剂在内的治疗方案，除非患者不能耐受噻嗪类利尿剂或强烈提示需要其他种类的药物。 在随机分组时，标准降压治疗组中既往使用降压药物的受试者将需要转为使用研究药物。随机化访视后连续两次访视SBP≥140 mmHg时可以增加降压药剂量或增加药物类别。由于我们并不知道强化降压目标SBP＜120 mmHg比起标准降压目标SBP＜140 mmHg对于缺血性卒中患者来说是有利的、中性的或是有害的，因此在标准治疗组中若收缩压＜130mmHg，则要求谨慎地减少降压药物的剂量和种类。ACCORD和SPRINT研究都包括药物减量流程，并成功在两组中得到预设的血压差异。8,45 F4. 舒张压治疗 任何受试者一旦收缩压达标，单次随访舒张压仍然≥100mmHg或连续2次随访≥90mm Hg，则降压方案需要加强以达到舒张压＜90mm Hg。随访间隔和剂量调整方案（除血压水平）将和收缩压达标流程类似。因为β受体阻滞剂相较于其他降压药对于降低舒张压作用强于收缩压，所以此类受试者可以考虑使用β受体阻滞剂。 F5. 直立性低血压评估 立位血压将在筛查、基线、1个月、6个月、12个月和此后每年进行测量，采用和坐位血压测量相同的测压设备。坐位测量后，将要求受试者起立。在他们脚着地时开始计时，1分钟后使用测压设备测量坐位时同侧上臂的血压值。在测量立位血压时需要询问受试者是否存在任何直立性低血压的症状。将根据标准程序进行症状性直立性低血压的管理。 F6. 缺血性脑卒中的标准治疗 鼓励医生对每位受试者在非降压方面进行标准化的治疗。在本试验中采用标准背景治疗具有双重性目的，首先是按照现行指南在所有研究受试者中推进高质量的常规医疗健康服务；其次是在两个研究组中保证相同的背景治疗可以使除血压以外的其他因素对组间血压差别和结局事件的影响最小化。医生根据中国卒中协会临床指南和美国卒中协会临床指南向受试者提供背景治疗的建议。46,47背景治疗对于卒中患者来说是常规推荐的治疗，因此费用不由研究方承担。背景治疗方式的选择由受试者的医生来决定。

所有受试者将在随机化后第1、2、3和6个月以及此后的每3个月接受一次访视